日前，中山大学肿瘤防治中心、广东省精准医学应用学会癌症早诊早筛分会牵头发起人贾卫华及其团队在国际著名肿瘤学期刊《美国国家癌症研究所杂志》（JNCI-JournalofNationalCancerInstitute）发表了题为“基于全外显子组测序研究发现家族性鼻咽癌遗传易感基因及其在高危人群识别的应用”的文章。针对高癌家族易感基因分布散在且缺乏主基因的难点，研究团队构建了可用于高危人群危险分层的遗传风险评分模型，为鼻咽癌家族史阳性人群的遗传咨询提供了重要的理论依据和潜在的遗传咨询工具，有望助力鼻咽癌的精准防控及早期诊断。
鼻咽癌是我国华南地区异常高发的恶性肿瘤，其早诊早治一直是高发区疾病防控的关键。鼻咽癌发病呈现明显的家族聚集现象，鼻咽癌患者的亲属，尤其是一级亲属的患病风险大大增加，且发病高峰年龄明显前移，部分亲属患病年龄甚至可提早到20-35岁，患者家庭负担沉重，迫切期望获得临床有效的遗传咨询，得到个体化筛查随访和健康监测方案。尽管遗传咨询已被推荐应用于肿瘤家族史阳性个体，如具有乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌等家族史的个体，但是，目前尚没有可用于家族性鼻咽癌风险评估的遗传筛查工具。
针对该问题，贾卫华团队近日在家族性鼻咽癌遗传易感基因研究中取得了新突破。通过患者及家庭成员的遗传信息、结合英国生物样本库跨癌种例家族性肿瘤遗传信息，系统建立家族性鼻咽癌易感基因图谱，发现高癌家族的遗传特征既具有鼻咽癌特异性，又与其它EB病毒相关肿瘤如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤共享遗传变异。
从年开始，贾卫华团队开展了鼻咽癌高发家系筛查公益项目，在鼻咽癌高发区通过院内宣传、媒体宣传和互联网推广等多种形式招募鼻咽癌高发家庭，为家庭成员免费开展了血液EB病毒抗体、鼻咽刷EB病毒拷贝数、鼻咽镜检及第一代鼻咽癌风险预测芯片筛查。通过对鼻咽癌高癌家系家庭成员的高危人群筛查和前瞻性随访，该项目有望提高鼻咽癌的早诊率，降低疾病负担，同时，这也是本研究的重要人群基础。
研究团队通过对例家族性鼻咽癌患者和例健康对照个体进行全外显子组测序，并联合来自英国生物样本库21种肿瘤的全外显子组测序数据（共计例）进行系统分析研究，取得一系列新发现：
①首次系统评估经典肿瘤遗传基因，发现家族性鼻咽癌与其他家族性肿瘤遗传突变图谱有所不同：发现携带经典肿瘤遗传基因罕见致病变异的个体，家族性鼻咽癌的患病风险增加，相对风险为2.18倍。而既往在家族性乳腺癌/大肠癌中的明星易感基因，如BRCA1，BRCA2等，在家族性鼻咽癌的频率非常低，提示家族性鼻咽癌与其他家族性/遗传性肿瘤的易感基因图谱不同，因此需要进一步挖掘新的易感基因。
②新发现六个鼻咽癌遗传易感基因：研究团队对全外显子组的重要罕见变异进行关联分析，发现了六个新的鼻咽癌遗传易感基因，携带这些基因上罕见变异的个体，其家族性鼻咽癌的发病风险是非携带者的4.56倍。
③发现家族性鼻咽癌及其他EB病毒感染相关肿瘤可能具有共同的遗传病因：为比较不同肿瘤罕见变异突变情况，研究团队联合英国生物样本库数据进行跨癌种比较分析。发现TP63基因突变在家族性鼻咽癌患者中的突变频率显著高于其他具有肿瘤家族史的肿瘤患者。此外，RAD54L和EML2基因上的罕见变异除了在家族性鼻咽癌中显著富集以外，在其他EB病毒感染相关的肿瘤（霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤）中也观察到了显著的富集现象。
基于全外显子组测序发现六个新的鼻咽癌遗传易感基因
④家族性鼻咽癌发病风险预测芯片可高效识别高危人群：研究团队前期基于约1万的鼻咽癌病例对照人群的全基因组关联研究，已建立了可用于散发鼻咽癌高危人群识别的多基因风险预测模型，该模型由12个常见遗传易感位点构成，但该类位点通常在正常人群中存在的频率较高，对疾病的效应较低。利用常见变异构建的遗传风险评分对家族性鼻咽癌患病风险进行预测,发现高危组（评分最高25%的个体）的鼻咽癌风险是低危组（评分最低25%的个体）的6.72倍。进一步，联合该研究新发现，在考虑个体的罕见变异携带的情况时,纳入罕见变异可以显著提升遗传风险评分的人群分层效果，以不携带任何罕见变异的低危组个体为参考组，携带罕见变异的高危组个体，其鼻咽癌的发病风险提升为13.47倍。
鼻咽癌发病风险随遗传风险评分的增加而增加
该研究首次在家族性鼻咽癌患者中系统评估了经典肿瘤遗传基因上的罕见变异携带情况，并通过对重要罕见变异的基因关联分析，发现了六个新的鼻咽癌遗传易感基因，进一步完善了鼻咽癌的遗传易感基因图谱，加深了对鼻咽癌遗传易感机制的认识。
中山大学肿瘤防治中心贾卫华研究员为该论文通讯作者，王曈旻博士、何永巧博士为共同第一作者。本研究得到科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金和广州市科技计划重点项目的支持。
研究者简介
通讯作者：贾卫华
中山大学肿瘤防治中心/华南肿瘤学国家重点实验室教授、博士生导师，华南肿瘤学国家重点实验室PI，肿瘤资源库负责人，广东省精准医学应用学会头颈肿瘤分会顾问。致力于肿瘤个体化发病风险预测、早期诊断及筛查、肿瘤预后标志物的基础及转化应用研究。领导组建广东大型前瞻性自然人群队列、肿瘤临床生物样本库及家族性鼻咽癌研究队列。发展基于液体活检技术、基因组、转录组、微生态组等多组学的实验技术及高通量分析方法，用于肿瘤病因、早期干预及精准治疗的研究，积极推动成果转化。年获得国家自然科学基金杰出青年基金，年获得第十一届“中国青年女科学家”称号，年被聘为广东省“珠江学者”特聘教授。在国际著名杂志NatureGenetics，Nature